Kimia Medisinal 3
Reaksi Fase I & Fase II Biotransformasi pada Paracetamol
Obat itu masuk di fase metabolisme tergantung sifat si obat, jadi ada obat yang harus lewat fase 1 dan 2 supaya bisa dikeluarkan, ada yang langsung fase 2 saja, ada yang cuma fase 1 baru dia bisa dikeluarkan, dan ada pula obat yang di fase 1 nya dia diubah dulu menjadi metabolit aktif atau menjadi inaktif barulah dia bisa dikonjugasikan dan akhirnya tereliminasi.
Untuk Parasetamol para ahli pertamanya mengira PCT hanya lewar metabolisme fase 2 saja yaitu glukoronidasi dan sulfatasi tetapi ternyata ada laporan berupa kasus hepatotoksik (ES Paracetamol). Maka dari itu diteliti lagi mengenai biotransformasinya dan didapat bahwa Parasetamol punya 1 lagi jalur metabolisme yang dialah penyebab hepatotoksik tersebut.
Parasetamol (APAP/Acetaminophen) ini dimetabolisme juga di fase 1 yaitu oleh Cytochrome P-450 terutama oleh isoenzim 2E1 (atau CYP 2E1) reaksi dengan CYP 2E1 ini menghasilkan metabolitnya yaitu N-acetyl-p- benzoquinonimine (NAPQI). NAPQI ini adalah hasil metabolisme jahat yang buruk bagi hepar karena bisa menyebabkan nekrosis.
Berikut link menuju video mengenai materi "Reaksi-reaksi kimia obat di dalam tubuh"
untuk bisa mengeluarkan senyawa toksik ini maka diperlukan glutathione (GSH) yang dimana GSH ini mempunyai gugus tiol yang sifatnya nukleofil (kelebihan elektron) oleh karena itu di penjelasan bahwa gugus tiol GSH itu menyerang karbon positif dari bentuk resonansi NAPQI yang ke 3 dan ke 4. Nah, mengapa gugus tiol GSH ini kemudian menyerang bentuk resonansi GSH yang ke 3 dan ke 4 yang punya muatan positif, ketimbang dengan bentuk resonansi GSH yang ke 1 dan 2?
ReplyDeleteJadi seperti yg sudah saya jelaskan di vidio bahwa bentuk resonansi NAPQI ini ada 4 bentuk, nah, Hasil resonansi NAPQI ini membuat dia punya muatan positif dan negatif. Nah, glutation yang punya atom S dalam gugus tiolnya itu dia sifatnya nukleofil artinya dia kelebihan elektron makanya dia akan menyerang karbon positif dari resonansi NAPQI yg dimana sifatnya elektrofil.
ReplyDeleteOleh karena itulah Penyerangan terutama terjadi pada bentuk resonansi NAPQI ke 3 dan 4. Karena pada bentuk resonansi NAPQI 1 & 2 terdapat atom C positifnya itu terhalangi oleh gugus yang bulky sehingga dia sulit diserang. Sementara atom C positif pada bentuk resonansi ke 3 & 4 NAPQI itu lebih mudah diserang oleh nukleofil.
This comment has been removed by the author.
ReplyDeleteNapqi ini bisa merusak hatii dan harus dikeluarkan yang bertugas mengeluarkan napqi didalam tubuh ituuu adalah glutatione, Mengapa senyawa glutatione menjadi senyawa untuk melawan NAPQI di tubuh? Maka dari itu adakah senyawa lain yang dapat mengeluarkan napqi selain glutatione ?
ReplyDeleteObat itu sebelum ia dinonaktifkan dan dikeluarkan dari tubuh maka akan diproses di dinding usus dan sebagaian besar di hati. Oleh karenanya sejumlah kecil senyawa beracun akibat dari konsumsi PCT yakni (n-asetil-p-benzokuinon imina, atau NAPQI) itu dapat terbentuk di hati. Nah, nanti ada senyawa di hati yang dengan cepat mendetokfikasi NAPQI, zat tersebut itulah yang disebut glutathione (GSH). GSH disini berperan sebagain antioksidan untuk dapat menguraikan NAPQI sehingga dapat menjadi senyawa yang tidak merusak hati.
DeleteLalu adakah senyawa lain yg bisa melawan napqi selain glutation saya rasa tidak ada karena untuk bisa membuat senyawa toksik NAPQI menjadi senyawa NAPQI-GS agar bisa dikeluarkan lewat urin adalah lewat peran GSH karena pengikatan NAPQI oleh kelompok sulfhidril glutathione (GSH).
Namun, kalau pertanyaannya diubah adakah senyawa antioksidan lain yang bisa menghindari terbentuknya hepatotokaik paracetamol? Itu baru ada. Salah satu contohnya itu kurkumin pada kunyit dimana dari literatur yg saya baca disebutkan bahwa curcumin dapat mencegah kerusakan hati yang diinduksi APAP melalui perbaikan histopatologi hati dengan mengurangi peradangan hati, memulihkan GSH, dan menambah sistem pertahanan antioksidan atau regenerasi hepatosit.
bagaimana jika jumlah GSH itu tidak cukup untuk bisa melawan NAPQI? Dan mengapa bisa GSH ini dapat habis ketika ia sedang melawan NAPQI? Kalau misal GSH ini habis bagaimana dengan nasib tubuh kita yang ingin mengonsumsi paracetamol ketika sedang sakit?
ReplyDelete• Jika kadar GSH pada tubuh tidak dapat melawan NAPQI atau bisa dibilah kadar GSHnya habis maka NAPQI yang tersisa akan berusaha mencari tempat ikatan, dan dia akan berikatan dengan protein-protein di hati. maka NAPQI akan bisa mengganggu fungsi hati oleh karena itu jika dibiarkan maka NAPQI ini dapat mengakibatkan kerusakan dan nekrosis hati.
Delete• Jika kita bisa mengonsumsi paracetamol sesuai dosis wajar yang dianjurkan maka kita dapat menghindari kejadian hepatotoksik ini. Jadi, jika misalkan kita sakit demam lalu dokter meresepkan paracetamol, asalkan kita dapat meminumnya sesuai dosis yang dianjurkan maka kita tidak perlu khawatir dengan efek sampingnya
• Yang membuat khawatir adalah ketika kita minum paracetamol yang tidak sesuai dosis atau dalam artian overdosis. Oleh karena itu ketika dalam kondisi overdosis jumlah GSH jauh lebih rendah daripada NAPQI.
Penyerangan terutama terjadi pada bentuk resonansi NAPQI ke 3 dan 4. Karena pada bentuk resonansi NAPQI 1 & 2 terdapat atom C positifnya itu terhalangi oleh gugus yang bulky sehingga dia sulit diserang. Sementara atom C positif pada bentuk resonansi ke 3 & 4 NAPQI itu lebih mudah diserang oleh nukleofil.
ReplyDeletesenyawa di hati yang dengan cepat mendetokfikasi NAPQI, zat tersebut itulah yang disebut glutathione (GSH). GSH disini berperan sebagain antioksidan untuk dapat menguraikan NAPQI sehingga dapat menjadi senyawa yang tidak merusak hati.
Jika kadar GSH pada tubuh tidak dapat melawan NAPQI atau bisa dibilah kadar GSHnya habis maka NAPQI yang tersisa akan berusaha mencari tempat ikatan, dan dia akan berikatan dengan protein-protein di hati. maka NAPQI akan bisa mengganggu fungsi hati oleh karena itu jika dibiarkan maka NAPQI ini dapat mengakibatkan kerusakan dan nekrosis hati.